亚硝胺杂质分析
亚硝胺杂质在2018年7月成为欧盟当局关注的焦点，因为存在N-亚硝基二甲胺（NDMA）杂质，当时他们宣布召回部分血管紧张素II受体阻滞剂（ARB），即“沙坦”类药物。缬沙坦和氯沙坦是其中受影响最严重的两种药品，其中好几个品种被召回[1]。
此后，越来越多的原液和成品批次被发现收到亚硝胺的污染。在美国，曾召回组胺H2受体阻断剂雷尼替丁（Ranitidine）的药品。这些产品目前也正在接受EMA的审查，EMA敦促制造商检测含有吡格列酮(一种胰岛素增敏剂)和甲福明（在糖尿病药物中使用）的药品。中国、加拿大、瑞士和新加坡的几个国家当局随后跟进。
什么是亚硝铵杂质？
亚硝胺是一类致癌物质杂质，是由二级胺、酰胺类、氨基甲酸盐、尿素与亚硝酸盐的衍生物或其它含氮化合物与氮在+3状态下反应形成的。
根据ICH M7（R1）准则，亚硝胺被归为1类杂质，即“已知的诱变致癌物”，这是基于啮齿动物致癌性和诱变性数据得出的结论[2]。同样国际癌症研究机构（IARC）根据一些物种的研究数据，将它们归类为2A -可能的致癌物[3]。
众所周知，在沙坦中含有一种特殊的环结构（四唑环）,在某些条件下,当使用某些溶剂、试剂和原材料时,合成过程中可能生产形成亚硝胺杂质。此外，如果在制造过程中使用了被污染的设备或试剂，一些产品中也可能会出现杂质。
目前已知的产品中产生亚硝胺杂质的原因是什么？
- 使用亚硝酸钠（NaNO2）或其他硝化剂。
- 在原料药制造过程中使用受污染的原料（例如溶剂、试剂和催化剂）。
- 回收物料（例如溶剂、试剂及催化剂）的使用。
- 使用被亚硝胺污染的原料和中间体。
- 由于不同的进程在同一条线上运行而导致的交叉污染。
- 起始物质、中间体和药物的降解过程。这也可能发生在成品配方或储存期间。
- 使用某些包装材料。
新的检测要求
制造商在生产过程中必须了解亚硝胺形成的可能来源，并采取适当的控制措施，以减少这些致癌杂质形成的可能性。
制药业需要超越表面现象，认识到试剂和溶剂的质量，尤其是那些在生产过程中相对上游使用的试剂和溶剂的质量，这对于保证最终药物的质量至关重要。
自2019年9月以来，欧盟所有人类用药上市许可人（MAH）都面临一项新的要求，即审查其药品中是否存在亚硝胺。欧洲药物管理局（EMA）已向市场授权持有人发出通知[4]，要求他们在2020年4月之前对含有化学合成原料药的人类药物产品进行审查，以了解含有亚硝胺杂质的潜在风险，包括:
- 第一步:风险评估
药品上市许可人应该对其含有化学合成原料药的药品进行风险评估。
- 第二步:验证性测试
应使用适当方法验证后的方法进行验证性检测，如果检测确认存在亚硝胺杂质，无论检测的量如何，应立即通知主管当局。
- 步骤3:更改营销授权
如果需要引入任何必要的变更，如生产工艺变更或产品规格变更，药品上市许可人应及时申请变更。
其他当局也开始采取类似的方法，如加拿大卫生部、TGA（澳大利亚）、瑞士医疗中心。
新的标准
监管机构正在根据每日最大摄入量设定临时标准，并在未来将降低该限值，期望制造商将确保完全无亚硝胺杂质。例如，沙坦有一个两年的过渡期（2021年4月结束），之后的限制应该是0.03 ppm
为什么选择Eurofins BPT？
亚硝胺的分析是有挑战性的。必须在各种复杂的基质中对这些超低水平的杂质进行定量。并且需要验证所开发的方法是否符合GMP要求。
- Eurofins配备了满足这些限制所需的所有设备，包括LC/MSMS和GC/MSMS系统。
- Eurofins有丰富的亚硝胺测试经验，包括多种对沙坦和雷尼替丁的中杂质检测方法的筛选和验证。
- Eurofins可以提供毒理学分析以支持风险评估。
- Eurofins在全球多个地点拥有拥有实验室，可以支持全球不同需求的客户。
- 所有Eurofins BPT实验室都有符合GMP要求的能力
我们的实验室专门从事高灵敏度和特异性方法的开发和验证，以评估药物产品中的致癌或基因毒性杂质。在制药方法开发过程中，我们经常面临检测水平低、基质难和未知杂质识别的挑战。
除了有经验的药物杂质分析，我们可以进行毒理学风险评估以支持MAH。我们有经验丰富的毒理学家进行风险评估，可以同事解决提取物和浸出物检测，元素杂质分析(ICH Q3D)等需求。
我们的经验
Eurofins BPT已经帮助许多客户通过新的符合GMP要求的服务，包括:
沙坦
- 经过验证的沙坦DS检测平台方法，低LOD/LOQ。
雷尼替丁/二甲双胍
- 验证DS和DP的方法，LOD/LOQ <临时限制
- 限值测试支持产品筛选
非沙坦类药物:（含化学合成活性药物成分的人类医药产品）
- 风险评估及专家支援服务(化学及毒理学)
- 支持风险评估的筛选方法
- 经过灵敏度确认的定性检测
